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代谢组学在疾病诊断中的作用

代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的一门学科,是通过对某一生物或细胞中相对分子量小于1000的小分子代谢产物进行定性和定量分析,寻找疾病的生物标记物,将提供一种较好的疾病诊断方法的一门新学科。代谢组作为系统生物学的重要组成部分,在临床医学领域具有广泛的应用前景。代谢组学在临床诊断上将有广阔的发展前景,无论是在临床诊断中生物标记物的发现、疾病的病因与病理机制中的研究应用,还是在临床用药指导中的应用中都将发挥着重要的作用。

作为一种全新的认识疾病的方法,代谢组学在发现各类疾病中潜在生物标记物和临床药物筛选中起到了重要作用。近些年来在各大顶级期刊发表的研究文章数量不断增加。2016年,中国科学技术大学生命科学学院高平课题组与张华凤课题组在 EMBO Journal 在线发表了题为 Fatty acid synthesis is critical for stem cell pluripotency via promoting mitochondrial fission 的研究论文。该研究揭示了脂肪酸的从头合成途径可以影响线粒体的分裂从而调控细胞多能性。2016年,JACC杂志发表了国内首批大样本代谢组学研究利用LC-MS代谢组学研究平台,筛选出12组灵敏度高、专属性强的biomarker,可用于临床冠心病的快速诊断以及不同分型的区分诊断。2017年,在一项发表在Biochemical Pharmacology上的新研究中,圣路易斯大学的研究人员检测了一种叫做REV-ERB的核受体调节胆固醇代谢的方法。他们的发现表明靶向这个核受体的药物可以降低动物模型中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平。2017年,发表在Gut杂志研究成果表示,“代谢组学”可区分胰腺癌和胰腺炎。研究人员表示,“代谢组学”的代谢动态图像已被用来识别能区分胰腺癌和慢性胰腺炎的新的血液代谢物生物标志物,与传统诊断方法相比具有较高的灵敏度且适用于疾病更早期阶段。


图片来源:网络

随着组学研究手段的发展和运用,研究人员发现更为敏感的组学预测分子标记,并对疾病进行早期预测诊断。目前,代谢组学研究在疾病诊断中取得了重大的成果,比如在心血管,糖尿病,肿瘤及代谢类疾病。

中科院大化所功能代谢组学对胶质瘤研究获新进展



中科院大连化物所所与美国NIH、哈尔滨医科大学附属第一医院合作将功能代谢组学用于胶质瘤研究取得新进展:利用毛细管电泳-质谱技术,发现瘤组织中的亚牛磺酸含量显着高于癌旁对照组织中的亚牛磺酸,并且与胶质瘤分级即恶性程度呈正相关。经过分子对接计算机模拟,科研人员发现亚牛磺酸能够与α-酮戊二酸竞争性结合脯氨酸羟化酶2(PHD2)同一位点,导致后者催化活性受到抑制。PHD2能够在正氧条件下羟基化缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),导致后者进入降解途径。PHD2受抑制后导致HIF-1α不降解,而与β亚基结合入核,启动许多与肿瘤相关基因的表达。上述现象在细胞和分子水平得到了验证。进一步研究发现,胶质瘤细胞摄入亚牛磺酸的氧化产物牛磺酸后,能够抑制细胞内亚牛磺酸合成,达到抑制肿瘤细胞的目的。荷瘤裸鼠试验证明,饮食中添加牛磺酸后的确使肿瘤生长放缓。亚牛磺酸是继α-羟基戊二酸后,在胶质瘤内发现的又一具有促癌特征的代谢物,相关研究结果近期在Oncotarget 杂志在线发表。

肝癌代谢组学研究获进展
中科院大连化学物理研究所研究员许国旺团队与上海东方肝胆医院王红阳院士课题组合作,将基于液相色谱—质谱用于肝癌组织非靶标代谢组学研究并取得了重要进展。研究人员基于超高效液相色谱—高分辨质谱分析平台,对50例肝癌患者的癌组织、癌旁近端组织和远端组织进行了非靶标代谢谱分析,相关成果在美国《癌症研究》上在线发表。结合多变量数据处理方法和生物信息学技术,从整体层面阐明了肝癌微环境的代谢紊乱状况。结果表明,肝癌患者出现了大量的代谢异常,主要包括糖酵解加速、三羧酸循环抑制、糖异生和β-氧化加快以进一步提供能量、脂肪酸代谢相关的Δ-12脱氢酶活性显着下调。此外,谷胱甘肽等抗氧化分子水平增高,炎症相关的多不饱和脂肪酸和磷脂酶A2水平下降。

代谢组学研究在糖尿病早期实现精准检测
我国是糖尿病重灾大国,传统糖尿病检测方法存在许多缺陷,代谢组学研究解决了对糖尿病早期预警研究的困境。代谢组学在糖尿病相关诊断中主要通过检测患者体液中与病理相关的一系列代谢产物,研究疾病的发病机制并实现临床诊断目的。2016年,美国德克萨斯大学(The University of Texas)的Manju Mamtani研究组通过脂质组学的研究发现,神经酰胺、溶血磷脂和三酰甘油这三个脂质在糖尿病发病过程中具有决定因素,通过这三个生物标记物建立的预测模型准确率可达到76%。
另外,研究人员采用LC/M建立了糖尿病患者的血浆磷脂代谢指纹图谱,结合多变量分析成功实现了糖尿病患者和对照组的分类。在政府离子模式下,将PLS-DA用于2型糖尿病患者和正常普通人的分类,发现质量数与电荷数的比值(质荷比,m/z)508,480,766,762的磷脂酰乙醇胺和卵磷脂,成为潜在的生物标志物。
糖尿病肾病是I型糖尿病中最为严重的并发症,传统方法不能准确预测,研究人员通过NMR方法,以血清为研究对象,对182例I型糖尿病患者和21例健康对照进行分析,结果预测糖尿病肾病的准确性为87.1%和特异性为87.7%,阳性和阴性的预测率分别为89.0%和83.6%。

代谢组学研究在用药指导方面的应用
代谢组学在疾病诊断和健康评估中具有重大的应用价值,尤其是通过组学手段进行检测,得到成千上万种代谢物的信息,最终实现预测的目的。
在临床治疗中,患者病情变化、对药物的反应等外在表现有时是细微的,而传统手段往往不能准确地监测,此时采用代谢组学方法结合传统的检测手段将为治疗提供更精确的指导。掌握药物的毒副反应是保证疗效的重要条件,代谢组学技术同样发挥着其特有的优势,为安全用药提供了有效指导。通过对患者用药前后机体代谢组学分析,可达到预测药物毒副反应的目的,同时还可找出潜在的毒副反应生物标志物,对药物安全性研究具有指导意义。
有研究采用1H-NMR代谢组学对急性肺损伤病人白蛋白治疗前后血浆代谢轮廓进行了分析,结果表明注入白蛋白治疗1d时患者代谢组只有细微的变化,随着治疗时间的推移,患者血浆代谢组逐渐发生明显的变化,最终与正常的人的代谢组接近,而安慰剂组代谢轮廓没有好转。代谢组学为治疗监控、疗效评价提供准确的解决方案。
在未来,代谢组学一定会定量化和标准化。基因测序技术成为转化研究和技术产业化的首选工具,一个重要原因是这种高通量检测技术的标准化已日渐成熟并正在行业内逐步得到普及。目前国内测序行业多家企业在基因组数据分析处理逐步建立了统一的标准和流程。虽然代谢组学全面进入精准医学还有很长的路要走,但是科学家们相信,在不久的将来一定会有重大的突破和提升。
原始出处
1,Sadichha Sitaula, Jinsong Zhang, Fernanda Ruiz, Thomas P. Burris. Rev-erb regulation of cholesterologenesis. Biochemical Pharmacology, 2017; DOI: 10.1016/j.bcp.2017.02.006
2,Metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis.Gut 2017 Jan 20
3,Lihua Wang et al.Fatty acid synthesis is critical for stem cell pluripotency via promoting mitochondrial fission,The EMBO Journal (2017).DOI: 10.15252/embj.201695417.
4,Qiang Huang, Yexiong Tan, Peiyuan Yin, Guozhu Ye, Peng Gao, Xin Lu, Hongyang Wang, and Guowang Xu.Metabolic Characterization of Hepatocellular Carcinoma Using Nontargeted Tissue Metabolomics.Cancer Res.2013
5, Park Y, Jones D P, Ziegler T R, et al. Metabolic effects of albumin therapy in acute lung injury measured by 1 H-NMR spectroscopy of plasma: a pilot study[J]. Critical Care Medicine (IF=7.422), 2011, 39(10):2308–2313. DOI:10.1097/CCM.0b013e31822571ce.
6,Backshall A, Sharma R, Clarke S J, et al. Pharmacometabonomic profiling as a predictor of toxicity in patients with inoperable colorectal cancer treated with capecitabine[J]. Clinical Cancer Research (IF=8.738), 2011, 17(9): 3019-3028. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2474.